L’Istituto promuove ricerche scientifiche e attività culturali nel campo degli studi storici sul mondo antico. L’accezione di “Storia antica” adottata è molto ampia: comprende infatti la storia del Vicino Oriente Antico, della Grecia dall'età arcaica all'età ellenistica, di Roma e del mondo romano dall'età arcaica al Tardoantico.
Nel corso della sua ormai lunga attività – e in modo particolare dal 2004, l'Istituto ha rispettato le caratteristiche delle finalità statutarie, arricchendole in corrispondenza con le mutate prospettive culturali e con le nuove forme di organizzazione della ricerca e di comunicazione della cultura.
Molte delle attività dell'Istituto si svolgono in collaborazione con Università italiane e straniere e con gli Istituti stranieri attivi in Roma. La convenzione con l'Università di Strasburgo ha dato ad esempio risultati di alto livello, con l'organizzazione di seminari e convegni e con la pubblicazione di alcuni volumi.
L’edizione di fonti rientra nei compiti statutari di tutti gli istituti storici nazionali. Si segnala la conclusione di due "grandi opere" nel campo dell'edizione di testi antichi tradotti e commentati: i volumi della Politica di Aristotele rappresentano la prima edizione italiana che associ a una moderna traduzione un ricco commento storico; i volumi delle Variae di Flavio Magno Aurelio Cassiodoro, fonte principale per la storia d'Italia nel VI secolo d.C., hanno colmato una grave lacuna storiografica imponendosi come un'opera di riferimento per la ricerca internazionale sull'Italia e l'Europa nel VI secolo d.C.
Gli interessi epigrafici sono anch'essi un compito istituzionale dell’Istituto. Esso si è manifestato, fin dall'anno della fondazione, nella pubblicazione del Dizionario epigrafico di antichità romane e, più recentemente, nel campo dell' "epigrafia digitale", nuova frontiera degli studi epigrafici. Una convenzione siglata nel 2019 con la Federazione internazionale Electronic Archive of Greek and Latin Epigraphy ha inserito l'Istituto nelle più avanzate attività in questo campo.
L’interesse per il mondo della Scuola si è concretizzato nell'istituzione di Premi, nell'organizzazione di cicli di lezioni finalizzati all'aggiornamento degli insegnanti, nella produzione di serie didattiche per il web destinate al mondo della Scuola e al pubblico largo.
L'Istituto possiede un archivio di grande interesse storico-culturale: ha ordinato il Fondo istituzionale e il Fondo Gaetano De Sanctis, pubblicato online gli inventari, provveduto a digitalizzare i documenti di maggiore interesse, aperto la consultazione al pubblico. Per valorizzare il patrimonio archivistico e facilitarne la fruizione, l'Istituto ha aderito al progetto Aquarius, una piattaforma che collega gli inventari dei fondi dell'Istituto a quelli della Giunta centrale per gli studi storici, degli altri istituti storici nazionali, delle Deputazioni e Società di storia patria.
La biblioteca, che contiene fondi importanti, tra i quali spicca quello di Gaetano De Sanctis, risponde sia alle esigenze dei progetti scientifici e culturali avviati dall'Istituto sia a quelle della consultazione più larga da parte di studiosi, studenti e pubblico colto.
L'Istituto bandisce borse di studio postdoc destinate a giovani studiosi del mondo antico, al fine di incentivare la conclusione di ricerche scientifiche riguardanti tutti gli ambiti cronologici coperti dalle propri attività. Vengono bandite regolarmente anche borse di studio per favorire la formazione e il perfezionamento dei laureati nel campo delle applicazioni informatiche all'Epigrafia.
L'Istituto organizza conferenze e seminari aperti al pubblico, affidati a studiosi italiani e stranieri di livello internazionale, che hanno registrato un notevole successo, aprendo al tempo stesso un dialogo con la vita culturale della città e favorendo la collaborazione con alcune importanti istituzioni culturali italiane e straniere.
